domingo, 13 de abril de 2008

TOXICOLOGIA - 1º Bimestre (Parte II)

Toxicocinética: é o estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração dele no plasma, relacionando os processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação do agente, em função do tempo.
* O EFEITO TÓXICO É PROPORCIONAL A [ ] DO AGENTE TÓXICO NO TECIDO ALVO.
* A [ ] DO TOXICANTE NO TECIDO ALVO PERMITE AVALIAÇÃO DO DANO CAUSADO.
* DEVIDO A DIFICULDADE EM SUA DETERMINAÇÃO, NA PRÁTICA, MEDE-SE A [ ] DO TÓXICO NO SANGUE QUE CONSTITUI O ÓRGÃO ACESSÍVEL E EM CONSTANTE COMUNICAÇÃO COM OS TECIDOS ALVO.

Exposição: é a medida do contato entre o AT e a superfície corpórea do organismo. As principais vias de exposição, no organismo são:
- Via gastrintestinal (ingestão)
- Via pulmonar (inalação)
- Via cutânea (contato)
via endovenosa > pulmonar > intraperitoneal > sub-cutânea > intra muscular > intra-dérmica > oral, cutânea
* A via pulmonar e a cutânea são as mais importantes na Toxicologia Ambiental e Ocupacional;
* A via gastrointestinal na Toxicologia de Alimentos, de Medicamentos, em casos de suicídios e homicídios;
* A via parenteral tem certa importância na Toxicologia Social e de Medicamentos.

Na fase de toxicocinética tem-se a ação do organismo sobre o agente tóxico, procurando diminuir ou impedir a ação nociva da substância sobre ele. Dela resulta a quantidade de AT disponível para reagir com o receptor biológico e, consequentemente, exercer a ação tóxica.
Fases da toxicocinetica: Absorção, Distribuição, Biotransformação, Excreção.

Fatores relacionados com a substancia quimica:
o Solubilidade
+ Hidrossolubilidade: OH, COOH, NH2, SO2H, SO2NH
o Grau de ionização
+ Ácidos fracos: pKa – pH = log (FNI)/(FI)
+ Bases fracas: pKa – pH = log (FI)/FNI)
o Dimensões das partículas

A) Absorção pelo trato gastrintestinal (TGI) ou Oral
* O AT será absorvido na parte do TGI onde existir a > quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel)
Os ácidos fracos não se ionizam em meio ácido, como o do estômago, sendo assim absorvidos na mucosa gástrica, enquanto as bases fracas por não se ionizrem no pH intestinal, serão absorvidas no local.
* Administração de EDTA: Facilita a absorção de ácidos, bases e substâncias neutras e quela minerais.
* Conteúdo estomacal: estômago vazio favorece a absorção do AT.
* Secreções gastrintestinais: Em crianças o pH não é tão ácido como o dos adultos ð Encherichia coli ð nitrato à nitrito ð rapidamente absorvidos pela mucosa estomacal ð metemoglobinemia.
* Mobilidade intestinal: O ñ da motilidade reduz a absorção do AT.
* Efeito de primeira passagem pelo fígado: < biodisponibilidade de algumas substâncias.

B) ABSORÇÃO CUTÂNEA
* A pele íntegra é uma barreira efetiva contra a penetração de AT. Porém, alguns AT podem sofrer absorção cutânea, dependendo de fatores como a anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e físico-químicas dos agentes.
* Substâncias lipossolúveis Ü difusão passiva através dos lípides existentes entre os filamentos de queratina;
* Substâncias polares (¯ PM) Ü penetram através da superfície externa do filamento de queratina, no extrato hidratado.
* A absorção transepidérmica Ü é a mais freqüente, devido ao elevado número de células epidérmicas existente.
# Superfície corpórea: > no homem
# Volume total de água corpórea: Quanto > o volume aquoso corpóreo > a absorção pela pele. Homem e grávidas > absorção.
# Abrasão da pele: com a descontinuidade da pele, a penetração torna-se fácil.
# Fluxo sangüíneo através da pele: Inflamação ou fatores que levam à hiperemia ñ a absorção cutânea. A gestação ocorre alterações significativas no fluxo sangüíneo das mãos (ñ 6 X) e pés (ñ 2 X).
# Queimaduras químicas e/ou térmicas: as leves ou moderadas ñ a absorção cutânea, as severas destroem totalmente o tecido, formando uma crosta de difícil penetração.
# Pilosidade: nas áreas em que existem pêlos, a absorção cutânea pode ser 3,5 a 13 vezes maior do que nas regiões glabras;
# Vasoconstritores: reduzem a absorção cutânea,
# Veículos: podem auxiliar na absorção
# Água: O contato prolongado com água pode ñ a hidratação da pele em 3 a 5 vezes, o que resultará em um aumento na permeabilidade cutânea em até 3 vezes.
# Agentes tenso-ativos: os sabões e detergentes são substâncias bastante nocivas para a pele pois provocam alteração na permeabilidade cutânea, mesmo em pequenas concentrações.
# Solventes orgânicos: aumentam a absorção cutânea para qualquer tipo de agente químico, pois removem lipídeos e lipoproteínas presentes no extrato córneo, tornando-o poroso e menos seletivo. Os solventes mais nocivos são aqueles com características hidro e lipossolúveis. Exemplo dos mais nocivos, a mistura clorofórmio: metanol (2:1)

No contato dos agentes químicos com a pele podem ocorrer:
* Efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea.
Ex.: ácidos e bases fortes.
* Efeito nocivo local e sistêmico. Ex.: o arsênio e benzeno.
* Efeito nocivo sistêmico, sem causar danos no local de absorção: é o caso dos inseticidas carbamatos (exceção feita ao Temik que é um carbamato com potente ação local).

C) ABSORÇÃO PELO TRATO PULMONAR
* A via respiratória é a via de maior importância para Toxicologia Ocupacional (ar ambiental).
* O fluxo sangüíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões dependo de fatores como:
o Tamanho da partícula
o Coeficiente de partição sangue/ar
* Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores e os aerodispersóides.


3. OUTRAS VIAS
- Parenteral (IM, EV, SC, ID e IP)
Utilização:
+ utilizadas por dependentes de cocaína e heroína
+ em testes biológicos de xenobióticos em animais, usam-se com freqüência as vias IP e SC, que permitem rápida absorção de substâncias.
3.2) DISTRIBUIÇÃO E ARMAZENAMENTO
o SÍTIO DE ARMAZENAMENTO
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
* Albumina ® afinidade por substâncias de caráter ácido (fenobarbital, fenilbutazona, naproxeno, indometacina, ácido valpróico).
* Lipoproteínas g1-GPA ® afinidade por substâncias de caráter básico (quinidina, propranolol, imipramina, anestésicos locais, clorpromazina).
o PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Efeitos tóxicos severos podem aparecer, quando há um deslocamento anormal dos AT de seus sítios de ligação protéica. Alguns dos fatores que influem nesta ligação são:
* Competição entre fármacos: Ex.: sulfonamidas e bilirrubina competem pelo mesmo sítio da albumina; o warfarin (anticoagulante) é geralmente deslocado pelo AAS.
* Condições patológicas: Ex.: a síndrome nefrótica, que permite a eliminação da albumina através da urina, causando hipoalbuminemia.
* Concentração do agente: quanto maior a concentração do fármaco no plasma, maior a ligação protéica. \
* Concentração protéica: o aumento das proteínas plasmáticas resulta em maior ligação plasmática dos AT.
* Ex.: aumento de lipoproteína implica em maior ligação da imipramina.
* pH: Para alguns fármacos o pH do plasma altera a ligação às proteínas. Ex.: a teofilina terá uma maior ligação às proteínas plasmáticas quando o pH do sangue está aumentado.
* Idade: a concentração de algumas proteínas plasmáticas é alterada com a idade.
* Ex: as crianças tem uma quantidade de albumina menor do que o adulto. Assim, os fármacos que se ligam essencialmente à albumina estarão mais livres e podem ser mais rapidamente distribuídos, causando efeitos tóxicos mais severos, mesmo com doses não muito grandes.
o FÍGADO E RINS:
* Possuem elevada capacidade de se ligarem aos agentes químicos e apresentam as maiores concentrações destes quando comparados com outros órgãos.
* A proteína Y ou “ligandina”, presente no citoplasma das células hepáticas tem alta afinidade pela maioria dos ácidos orgânicos.
* A metalotineina, outra proteína tecidual, tem sido encontrada no fígado e rins ligada ao cádmio, cobre e zinco.
* A rapidez que o fígado se liga a AT pode ser exemplificada pelo chumbo que, 30 min após a administração tem sua cc hepática 50X > do que a plasmática.
o LIPÍDIOS:
* AT com elevado coeficiente de partição óleo/água, pode ser armazenado no tecido adiposo em grande extensão e isto diminuirá a concentração do AT disponível para atingir o sítio alvo.
o OSSOS:
* Armazenamento de agentes químicos inorgânicos, tais como flúor, chumbo e estrôncio.
* O fluoreto (F-) pode ser facilmente colocado no lugar da hidroxila (OH-) e o Pb e Sr no lugar do Ca.
* O armazenamento de AT no tecido ósseo poderá, ou não, provocar efeitos tóxicos no local. O Pb não é nocivo para os ossos, mas o F pode provocar fluorose óssea e o Sr radioativo, osteosarcoma e outras neoplasias.
3.3) BIOTRANSFORMAÇÃO
o Os metabólitos encontrados na urina e fezes, de regra, são polares e hidrossolúveis. Para facilitar a excreção de xenobióticos lipofílicos, o organismo dispõe de mecanismos bioquímicos que transformam as substâncias pouco polares e lipossolúveis, em substâncias mais polares e hidrossolúveis (Biotransformação).
o Os agentes tóxicos podem ser inativados (mais comum) ou ativados (Ex: parathion que é biotransformado a paraoxon).
o Reações hepáticas
o Fase I
+ Reações de Oxidação
+ Reações de Redução
+ Reações de Hidrólise
o Fase II
o Reação de Conjugação ou Síntese
* Os principais compostos endógenos envolvidos na conjugação são:
* Aminoácidos e seus derivados, como a glicina (COOH), cisteina (COOH), glutation (COOH), etc.
* Carboidratos e seus derivados, especialmente o ácido glicurônico (OH, COOH, NH2 e SH) e glicose.
* Conjugação com compostos simples, como por exemplo sulfato (OH, NH2 e fenóis) e acetato.
o Reações Extra-hepática
* Pulmões, rins, intestino, pele e mucosas participam também do processo de biotransformação dos xenobióticos
o FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
* Espécie e raça
* Genéticos
* Sexo
* Idade
* Indução e inibição enzimática
* Estado nutricional
* patologias
3.4) EXCREÇÃO
o Renal
Ocorre no organismo uma combinação dos três processos de excreção renal, para permitir uma maior eficácia na eliminação do AT.
o Filtração glomerular
o Secreção tubular
o Reabsorção tubular

- As substâncias de caráter alcalino são eliminadas na urina ácida e as substâncias ácidas na urina alcalina.
- Nestas condições as substâncias se ionizarão, tornando-se hidrossolúveis e a urina é, em sua maior parte, formada de água.
+ Pulmonar
o Solubilidade no sangue
o Volatilidade
- Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo são parcialmente eliminados pelo ar expirado.
- O processo envolvido é a difusão pelas membranas que, para substâncias que não se ligam quimicamente ao sangue, dependerá da solubilidade no sangue e da pressão de vapor.
o Biliar
o Ciclo entero-hepático
o Ex: morfina
+ Salivar: sofrem reabsorção no TGI.
* Láctea: DDT, PCB (difenil policlorados), Pb, Hg, As, morfina, álcool, etc.
* Sudorípara: iodo, bromo, ácido benzóico, ácido salicílico, chumbo, arsênio, álcool, etc

- FATORES QUE INFLUEM NA VELOCIDADE E VIA DE EXCREÇÃO
* Via de Introdução: a via de introdução influi na velocidade de absorção, de biotransformação e, também, na excreção.
* Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos: geralmente o AT na sua forma livre está disponível à eliminação.
* Facilidade de ser biotransformada: com o aumento da polaridade a secreção urinária está facilitada.
* Freqüência respiratória: aumentando-se a freqüência respiratória, as trocas gasosas ocorrerão mais rapidamente.
* Função renal: sendo a via renal a principal via de excreção dos AT, quaisquer disfunção destes órgãos interferirá na velocidade e proporção de excreção.

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Toxicodinâmica: É o estudo da natureza da ação tóxica exercida por toxicantes sobre o sistema biológico, sob os pontos de vista bioquímico e molecular.

Critérios para avaliação do agente tóxico:
# Classificação química (alcool, amina,hidrocarboneto).
# Físico (gás, líquido,sólido).
# Bioquímico (inibidores enzimáticos, metemoglobinizantes)
# Farmacológico (bloqueadores de receptores nicotínicos, bloqueadores de canais de Na)

SELETIVIDADE DE AÇÃO
* Sistêmica (ex.: ácidos e bases atuam indistintamente sobre qualquer órgão ou tecido).
* Local (causam injúrias as estruturas-alvo como enzimas, mol. transportadoras, canais iônicos e receptores).
* Toxicidade seletiva
o Ocorre em determinado órgãos ou espécie
--- O agente é equitóxico a diversos órgãos, mas é acumulado principalmente em determinados órgãos;
--- Reage regularmente com um componente citológico ou bioquímico que está ausente ou não desempenha função relevante num órgão.

MECANISMOS GERAIS DE AÇÃO
* O conhecimento do mecanismo de ação do AT e do local específico de sua ação é importante para aplicação de medidas terapêuticas e preventivas de intoxicação.
* Os mecanismos e o locais de ação dos Agentes Tóxicos são variados, dependendo da estrutura química e propriedades físico-químicas.

4.1) Interações dos agentes tóxicos com receptores
R + T
RT
Ligação normalmente reversível
Kd = [R] [T] / [RT]

* Ativação (agonista): Ex.:nicotina em baixas doses estimula reptores nicotínicos
* Inibição (antagonista): Ex.: atropina , escopolamina bloqueiam receptores muscarínicos
:dTC, bloqueia receptores nicotinicos muscular

4.2) Interferência nas membranas excitáveis
“A manutenção e a estabilidade das membranas excitáveis são essenciais à fisiologia normal dos órgãos”.
o Bloqueio de canais iônicos
+ Tetrodotoxina
+ Bloqueia canal de Na  Ach
+ Fraqueza muscular, paralisia muscular completa e morte
+ Gônadas e fígado do peixe “cascudinho do mar”, baiacu ou fugu (japão)
* Interferência nas membranas excitáveis
o Aumento da permeabilidade aos íons
+ Batrocotoxina
+ Sapo (pele de anfíbio sul-africano)
+  a permeabilidade das membranas em repouso ao Na  PA prolongado  despolarizadas e inexcitáveis.
+ Células do miocárdio: fibrilação
o Reagem com as membranas
+ Toxina Botulínica (Clostridium botulinum)
+ Inibe a liberação de Ach ( ligação irreversível na mbr do axônio).
+ Paralisia parassimpática e motora progressiva, com xerostomia, turvação da visão e dificuldade de deglutir, seguida por paralisia respiratória.
--- Serpentes da família Naja - -bungarotoxina (ligação irreversível na mbr do axônio). - β- bungarotoxina (bloqueia receptores da Ach pós-sináptìcos).

4.3) Inibição da Fosforilação Oxidativa
I – Inibem o Ciclo do Ácido Tricarboxílico (Krebs)
o Fluoracetato (inibe a aconitase – CK)
-- Forma com o oxaloacetato, o fluorocitrato, numa reação catalisada pela citrato sintetase. Esta substância é um composto extremamente tóxica por inibir competitivamente a aconitase (síntese letal).
-- Encontrada em raticidas.
-- Bloqueio da formação final de ATP (via de oxidação dos carboidratos). A depleção de energia levará a perda de funções celulares.
--- Inibe a respiração com principais efeitos no SNC e a musculatura cardíaca.

* Ciclo de Krebs
Síntese Letal
Fluoracetato
CH3-COOF
+H2O
citrato sintetase
Inibidor
aconitase
CO-COOH
CH2-COOH
oxaloacetato
CH2-COOH
CH2-COOH
HO-C-COOH
citrato
F-CH2-COOH
CH2-COOH
HO-C-COOH
fluorcitrato

* Inibição da Fosforilação Oxidativa
II- Inibem a cadeia transportadora de elétrons
o Cianetos (inibem a citocromo oxidase- se fixa com o grupo heme da enzima, incapacitando-a de fixar o O2)
o Inibe a Utilização de O2 pelos tecidos
III – Inibem a ATPase
o DDT (Diclorodifeniltricloretano)
o Salicilatos
o Pentaclorofenol
--- Depleção de ATP leva a perda das funções celulares (integridade das membranas, bombas iônicas, síntese proteíca, etc).

* Inibição da Fosforilação Oxidativa
IV- Diminuem o oxigênio Tecidual
o Paralisia respiratória – depressores do SNC, convulsivantes.
o Isquemia – cocaína, alcalóides do Ergot
o Transporte de oxigênio – CO e metamoglobinizantes.
* Inibição da Fosforilação Oxidativa
* A hemoglobina (Hb) é constituída de uma parte protéica (globina) e outra não protéica (heme).
* Heme: uma molécula de Fe2+ ligada a quatro moléculas de protoporfirina.
* O Fe possui 6 valências de coordenações, portanto no heme restam ainda 2 coordenações livres. Uma delas é ligada à globina formando a hemoglobina e a outra (a 6a) é ligada ao O2, dando origem a oxemoglobina (HbO2).
* Carboxemoglobina (HbCO): pode ser causada pelo CO, diclorometano, etc.
* Metemoglobina (MeHb): exposição a anilina, acetaminofeno, nitritos,etc.
Fosforilação Oxidativa

4.4) Complexação com Biomoléculas
o Enzimas
+ Inibição
# Inseticidas organofosforados
# Cianetos
# Metais: Pb, Hg, Cd e As (se complexam a grupamentos sulfidrilas de enzimas deprimindo o mecanismo enzimático celular)
--- Anemia (enzimas específicas do grupamento Heme)

* Proteínas
A biotransformação de xenobióticos produz, frequentemente, substâncias quimicamente reativas. Esse processo de bioativação é responsável pela formação de inúmeros metabólitos ativos.
o Bioativação (xenobióticos que são ativados pelo organismo)
+ Aflatoxina B1 (2,3-epóxido  DNA hepatotóxico)
# Paracetamol (quinoneimina  Necrose hepática)
# Cloranfenicol (anemia aplástica  metabólito MO)
+ Glutationa (captação de metabólitos eletrofílicos por conjugação, transformando-os em produtos mais polares e sem toxicidade).

* Lipídeos
- Peroxidação Destruição dos componentes celulares (tetracloreto de carbono)

* Ácidos nucléicos
o Nitrosaminas (Posição 0-6 da guanina  mutagenicidade e carcinogenicidade)
o Aflatoxinas (2,3-epóxido  DNA  Hepatocarcinogenicidade)

* Perturbação da homeostase cálcica
Agentes que promovem o aumento de cálcio na célula
o Ligação com os canais de cálcio: glutamato,...
o Forma “novos poros”: anfotericina B
o Liberação de cálcio dos estoques intracelulares
o Inibição da extrusão de cálcio pela mbr plasmática
o Ruptura da membrana celular: fosfolipases
o Desorganização do citoesqueleto

* Formação de radicais livres
- Nitrofurantoína

* Interferência do sistema imunológico
- Imunossupressores
- Imunoindução
- Alergias

5. FATORES QUE INFLUEM NA TOXICODINÂMICA
* Fatores endógenos
o Idade
o Sexo
o Genótipo
* Fatores exógenos
o Nutrição
o Patologias
o Interações de toxicantes

A aflatoxina B1, ao ser biotransformada pelas enzimas microssomais hepáticas forma:
(A) álcoois, que se ligam aos sítios protéicos.
(B) epóxidos, que reagem com o DNA.
(C) aldeídos, que se ligam à membrana protéica.
(D) cetonas, que reagem com o DNA.
(E) ácidos, que formam adutos em receptores enzimáticos.

A diferença do mecanismo de ação (toxicodinâmica) entre os asfixiantes químicos monóxido de carbono (CO) e ácido cianídrico (HCN) é que o:
(A) CO impede a chegada de O2 aos tecidos pela formação de carboxiemoglobina, enquanto que o HCN apenas causa diluição de O2 na atmosfera.
(B) HCN impede a chegada de O2 aos tecidos, enquanto que o CO impede o aproveitamento de O2 pelas células por meio da inibição da citocromo oxidase.
(C) HCN impede o aproveitamento de O2 por causar metaemoglobinemia (conversão do Fe2_ em Fe3_), enquanto que o CO liga-se à hemoglobina impedindo o transporte de O2.
(D) CO causa apenas uma diluição do O2 na atmosfera, enquanto que o HCN impede o aproveitamento de O2 pela célula por meio da inibição da citocromo oxidase.
(E) HCN impede o aproveitamento de O2 pela célula por meio da inibição da citocromo oxidase, enquanto que o CO impede a chegada de O2 aos tecidos pela formação de carboxiemoglobina.

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